NEC

Cillessen được sinh ra ở Nijmegen và lớn lên ở Groesbeek. Cillessen bắt đầu chơi cho đội trẻ của câu lạc bộ địa phương De Treffers, trước khi được gia nhập học viện NEC/FC Oss vào năm 2001. Năm 2008, anh ký hợp đồng chuyên nghiệp đầu tiên của mình với NEC, và bắt đầu chơi cho đội trẻ. Trong năm 2010, Cillessen đồng ý ký vào một bản hợp đồng hai năm với NEC cho đến tháng 6 năm 2012.

Ajax

Ngày 27 tháng 8 năm 2011, truyền thông đăng tải rằng NEC và Ajax đã đạt được thỏa thuận chuyển nhượng Cillessen, anh sẽ gia nhập đội bóng thủ đô với giá khoảng 3 triệu euro. Tại đây anh đã ký một bản hợp đồng kéo dài 5 năm, ràng buộc anh tại Ajax cho đến năm 2016.

Cillessen có trận ra mắt tại Ajax vào ngày 21 tháng 9 năm 2011, tại vòng 2 KNVB Cup trong trận đấu với VV Noordwijk. Anh đã chơi cả 90 phút và chỉ để thủng lưới bởi Sijbren Bartlema ở phút thứ 66 trong chiến thắng 3-1. Còn trận đấu đầu tiên của anh cho Ajax tại giải vô địch quốc gia Eredivisie là vào ngày 23 tháng 10 năm 2011 trong cuộc đối đầu với đối thủ truyền kiếp Feyenoord, khi anh được tung vào sân phút 66 để thay thế cho hậu vệ Gregory van der Wiel, sau khi thủ môn ra sân bắt chính Kenneth Vermeer phải nhận thẻ đỏ. Trong khi Ajax chỉ còn chơi với 10 người, Cillessen đã giúp Ajax giữ lại 1 điểm với trận hòa 1-1.

Barcelona

Vào ngày 25 tháng 8 năm 2016, Cillessen đã ký một hợp đồng 5 năm với Barcelona với mức phí 13 triệu euro cộng thêm 2 triệu euro tùy vào thành tích.